A mediados del siglo XVI, entre la ciudad de Guadalajara –capital administrativa del Reino de Nueva Galicia– y las minas de Los Zacatecas, se extendía un territorio árido vasto y rondado por multitud de tribus nómadas. Los colonizadores llamaron chichimecas a los aguerridos habitantes de este dilatado espacio y estas hordas, provistas de excelentes arqueros, de continuo atacaban con éxito a las partidas que transportaban la plata hacia Guadalajara.
A causa de esta amenaza a los envíos de plata, en un punto ubicado a la mitad de la ruta, Alonso de Ávalos Saavedra mandó a construir unas casas. Estas humildes construcciones, que probablemente consistieron en rancherías destinadas a auxiliar a las conductas del precioso metal, se ubicaron a la vera de un cerro. Esta elevación en el terreno tenía una particularidad, a sus faldas brotaban unos manantiales de aguas termales propicias para las huertas y sembradíos.
Pasado algún tiempo de la erección de las casas de Ávalos Saavedra, un grupo de vecinos de la villa de Santa María de los Lagos elevó una petición a Felipe II, rey de España. Destacaban de entre este grupo de individuos Juan de Montoro, Gerónimo de la Cueva y Alonso Alarcón, mismos que le solicitaron al monarca hispánico que los proveyera de ejidos en aquel punto, distante a treinta leguas de Guadalajara y a dieciséis de Los Zacatecas.
Luego de la consulta de rigor y de las consideraciones del concejo pertinente, se dictaminó que la fundación de un poblado de españoles en aquella región mantendría a raya a las incursiones chichimecas y dotaría al paso entre Guadalajara y las minas de Los Zacatecas de un punto de resguardo. En vista de lo anterior, Felipe II autorizó la creación de la villa de Nuestra Señora de la Asunción de las Aguascalientes, correspondiéndole al doctor Gerónimo de Orozco, presidente de la Real Audiencia y Chancillería de Guadalajara, expedir la cédula de fundación el 22 de octubre de 1575.
Nació de esta manera, en la fecha antedicha, junto a un cerro y cercana a unos manantiales, la villa de Nuestra Señora de la Asunción de las Aguascalientes.
Los primeros años de la población fueron extremadamente difíciles. Comenzó su historia con la odisea de los vecinos de Santa María de los Lagos que se dice emigraron debido a ciertas injusticias por parte de las autoridades de este punto; en cuanto a su cantidad, los fundadores de Aguascalientes fueron doce españoles con sus familias y se nombró a dos alcaldes, cuatro regidores y un síndico, que conformaron el primer cabildo de la villa.
Pocos años después de la fundación, en 1584, se redujo el número de habitantes de la villa, pues un conteo dedujo que en aquella localidad residían un comandante, dieciséis soldados y dos vecinos. Esta baja poblacional motivó que en las últimas décadas del siglo XVI, se erigieran apenas unas cuantas casas, en torno a los mezquitales; solo existía en aquel entonces una calle, llamada del Apostolado, en la cual residían las familias de Juan de Montoro, Gerónimo de la Cueva, Alonso Alarcón y Alonso de Ávila Saavedra.
Otro obstáculo al despegue económico y demográfico de Aguascalientes fue la epidemia de matlazaualt, enfermedad que azotó la Nueva España, Nueva Galicia, la Capitanía de Yucatán y muchos territorios más, diezmando tanto a indígenas como españoles y criollos.
Por si no fuera lo bastante penosa esta relación de reveses, lo peor llegó cuando Joseph de la Torre fungía como alcalde. En el mes diciembre de 1593, los chichimecas irrumpieron en la villa y dieron muerte a la mayoría de los vecinos. Gabriel de los Reyes y unos pocos más sobrevivieron a la catástrofe, dando cuenta ella a las autoridades.
Cesaron, luego de tocar fondo, los malos años de la villa y, a partir del año de 1599, el alcalde mayor Juan de Monroy regularizó el estado de la población, fomentando, al mismo tiempo, el cultivo en sus sementeras de viñas y árboles frutales.
Ya en los albores del siglo XVII, el año de 1604, se asentaron en las proximidades un grupo de familias indígenas. Se llamó San Marcos al pueblo que crearon estos recién venidos, los cuales se enfrascaron, con entusiasmo, en la organización de huertos y viñedos, mismos que en un futuro le darían celebridad a la comarca.
Siguiendo las mejoras de Juan de Monroy, el año de 1609, el licenciado Gaspar de la Fuente dictó una serie de órdenes, tendentes a mejorar la traza de las calles y el método constructivo tanto de los edificios públicos como de los privados. En aquel mismo año, el Obispado de Guadalajara erigió un curato en la población, fungiendo como su primer párroco el bachiller Bartolomé Rodríguez de la Vera.
Tal vez, debido a la paulatina recuperación luego de la irrupción de los chichimecas, una Real Provisión de 18 de agosto de 1611 confirmó el título de villa a Nuestra Señora de la Asunción de las Aguascalientes; este documento se giró para animar a los vecinos en las labores de edificación de las calles, casas, parroquias y demás construcciones civiles.
Los esfuerzos del vecindario y de las autoridades civiles y eclesiásticas se vieron recompensados el 7 de enero de 1647, fecha en que se concluyó la iglesia de San Diego; para aquel entonces, ya se encontraban en obras las capillas de San Marcos y San Juan de Dios, dándose inicio poco después a la erección de la de Nuestra Señora de la Merced.
Con setenta y cinco años de fundada, comenzaron a efectuarse visibles manifestaciones de la riqueza de algunos vecinos de la villa de Nuestra Señora de la Asunción de las Aguascalientes; se anota esto debido a que en la década de 1650, los ricos de la localidad se radicaron en torno a la plaza principal y las calles de Tacuba y San Diego; fueron las casonas de estos criollos dignos escenarios de su calidad, poder y dinero.